Kirjakatsaus: Lasten sukupuoli-identiteetti, osa 4 - neurobiologia

Kirjan "Pediatric Gender Identity" neljännen artikkelin aihe on "Lapsen sukupuoli-identiteetin neurobiologia", ja sen ovat kirjoittaneet Baudewijntje P. C. Kreukels Amsterdamin yliopiston sukupuolidysforian asiantuntijakeskuksesta ja Sarah M. Burke Leidenin yliopiston aivo- ja neurologisen tutkimuksen keskuksesta. Pahoittelen kankeaa käännöstä.

Nuorten sukupuolen moninaisuuden neurobiologian tutkimisessa on kaksi pääasiallista syytä. Ensinnäkin sukupuoli-identiteetin neurobiologisten korrelaatioiden tunnistaminen suhteessa syntymässä määritettyyn sukupuoleen auttaa ymmärtämään sukupuolen moninaisuuden kehittymistä. Toiseksi siksi, että sukupuoliristiriidasta kärsiviä nuoria voidaan hoitaa hormoniblokkereilla ja sukupuolihormoneilla, ja on tärkeää tietää näiden interventioiden vaikutuksista aivojen kehitykseen.

Identtisillä ja epäidenttisillä kaksosilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että geeneillä on merkittävä rooli sukupuoliristiriidan kehittymisessä. Tämän jälkeen artikkelissa kerrotaan useista genetiikan alan tutkimuksista ja niiden johtopäätöksistä sukupuoliristiriidan kehittymisessä, mutta mitään johdonmukaista tulosta ne eivät esitä. Lisäksi esitellään muutamia perinnöllisyystutkimuksia. Näiden perinnöllisyystutkimusten tietojen perusteella hypoteesi muotoillaan seuraavasti: sukupuoli-identiteetti on monimutkainen ominaisuus, joka johtuu monen geneettisen ja ympäristötekijän yhdistelmästä, joilla on periytyvä polygeeninen komponentti. Tämä tarkoittaa, että ei ole yhtä ainoaa geeniä, joka vastaa sukupuoli-identiteetin kehittymisestä, mutta monien geenien väitetään vaikuttavan ominaisuuteen muiden ei-geneettisten tekijöiden lisäksi.

Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että sukupuolihormonit edistävät aivojen seksuaalista erilaistumista vaikuttamalla aivojen järjestymiseen synnytyksestä eteenpäin (järjestymisvaikutukset) ja kiertävien hormonien vaikutuksesta aivoihin ja käyttäytymiseen myöhemmin elämän aikana (aktivoivat vaikutukset). Esimerkiksi altistuminen korkealle testosteronipitoisuudelle synnytyksen aikana johtaa "maskuliinisempaan" naaraspuolisten eläinten käyttäytymiseen. Ihmisissä samanlaisten prosessien ajatellaan tapahtuvan, mutta tätä on ilmeisen vaikea tutkia kokeellisella manipuloinnilla. Kuitenkin tutkimukset ihmisillä, joilla on eroja seksuaalisessa kehityksessä (DSD, jota kutsutaan myös intersukupuolisuudeksi), ovat lisänneet ymmärrystä sukupuolihormonien vaikutuksista käyttäytymiseen. Yhdessä tutkimuksessa syntymässä naiseksi määritetyt henkilöt, joilla oli synnynnäinen lisämunuaisen hyperplasia, valitsivat mieluummin maskuliinisia leluja ja heillä oli maskuliinisempaa leikkikäyttäytymistä. Henkilöt, joilla on täydellinen androgeeni-herkkyysoireyhtymä (CAIS), jolla on XY-karyotyyppi mutta eivät ole herkkiä androgeenien vaikutuksille, ovat fenotyyppisesti naisia suhteessa käyttäytymiseen ja ulkoisiin fyysisiin ominaisuuksiin.

Lisäksi tutkimuksissa, joissa on tutkittu erilaisia DSD-potilaita, on pääasiassa löydetty näyttöä sukupuolihormonien vaikutuksista sukupuolelle tyypilliseen käyttäytymiseen ja mielenkiinnon kohteisiin (sukupuolirooli), mutta vaikutukset sukupuoli-identiteetin kehitykseen eivät ole yhtä selviä. Sukupuolidysforia näyttää olevan yleisempi näissä ryhmissä, mutta muilla tekijöillä, kuten lääketieteellisillä interventioilla ja sosiaalisella asiayhteydellä, on myös merkitystä. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on havaittu, että CAIS-naisilla on pääosin naisille tyypillinen aivojen rakenne ja toiminta, mutta myös joitain miehille tyypillisiä hermoston ominaisuuksia. Tällaisissa tutkimuksissa on vaikea purkaa hormonille altistumisen vaikutukset, kromosomit ja sosiaaliset tekijät.

Sarja transnaisten post mortem -tutkimuksia (ruumiinavauksen yhteydessä tehtyjä) havaitsi sukupuolen muuttumisen hypotalamuksessa ja hermosoluissa. Nämä havainnot olivat kriittisiä seksuaalisen erilaistumisen hypoteesin muodostamiselle transsukupuolisen identiteetin kehittymisessä.  Aikaikkunat sukuelinten prenataaliseen kehitykseen (ensimmäinen raskauskolmannes) ja aivojen seksuaaliseen erilaistumiseen (2. ja 3. raskauskolmannes) ovat erilaisia. Havainnot näistä post mortem -tutkimuksista osoittivat, että altistuminen prenataalisten sukupuolihormonien epätyypilliselle tasolle tietyn raskauden ajanjakson aikana johtaa syntymässä määritetylle sukupuolelle vastakkaiseen kehitykseen tietyissä aivon osissa. Tämä on ollut keskeinen hypoteesi monissa neurokuvaustutkimuksissa, jotka arvioivat, osoittavatko aivojen mittaukset transpotilailla enemmän samankaltaisuutta ihmisiin, joilla on sama syntymässä määritetty sukupuoli kuin heillä, vai ihmisiin, joilla on sama sukupuoli-identiteetti. Post mortem -tutkimusten tulokset ovat kaikki tulleet yhdestä laboratoriosta, eikä niitä ole toistettu toistaiseksi, ja tämän hypoteesin vahvuuden määrittämiseksi tarvitaan lisätyötä.

Prenataalisen kehitysjakson lisäksi murrosikä on tunnustettu aivojen kehityksen herkkänä ajanjaksona hermostollisen seksuaalisen erilaistumisen kannalta sekä kognitiivisen ja sosio-emotionaalisen kypsymisen kannalta, joka sisältää (sukupuoli-)identiteetin muodostumisprosessin. Mielenkiintoista on, että sukupuoliristiriidan tapauksessa on ehdotettu, että jo varhainen murrosikä (10–13-vuotiaat) muodostaa kriittisen ajan sukupuolidysforian kehittymisessä. Kolme tekijää tällä kaudella voi olla erityisen tärkeitä: (1) murrosiän aiheuttamat fyysiset muutokset, (2) muuttuva sosiaalinen ympäristö (jossa yksilöä kohdellaan sukupuolen mukaan eksplisiittisemmin) ja (3) seksuaalisuuden kehittyminen. Niillä murrosikäisillä, joilla sukupuolidysforia jatkuu murrosikään, epämukavuuden ja ahdistuksen tunteet omaan kehoon liittyen yleensä pahenevat murrosiässä, joka laukaisee usein sosiaalisen ahdistuksen, masennuksen, itsemurha-ajatusten ja itsensä vahingoittamisen käytöksen oireita. 

Murrosiän tukahduttaminen gonadotropiinia vapauttavilla hormonianalogeilla (GnRHa, hormoniblokkerit) voi olla suuri helpotus niille, joilla on jatkuvia sukupuolidysforian tunteita, ja tarjoaa lisäaikaa tehdä tasapainoinen päätös jatkohoitovaiheista ilman murrosiän tuomaa ahdistusta. Tämän hoidon vaikutukset ovat palautuvia siinä mielessä, että jos hoito lopetetaan, endogeeninen murrosikä jatkuu. Myöhemmin, murrosikäiset hyötyvät usein sukupuolta vahvistavasta hormonihoidosta ja sukupuolen korjausleikkauksesta psykologisen hyvinvoinnin kannalta. Nämä interventiot kuitenkin saavat aikaan muutoksia, jotka ovat vain osittain palautuvia. Lisäksi pitkittäistutkimukset näiden hormonaalisten interventioiden vaikutuksista murrosikäisten aivojen kehitykseen puuttuvat.

Sukupuolidysforian asiantuntijakeskuksessa Amsterdamissa on tehty kaksi laajamittaista toiminnallista fMRI-magneettikuvaustutkimusta sukupuolidysforiasta kärsiville nuorille. Ensimmäinen fMRI - tutkimus aloitettiin vuonna 2007 (johon viitataan nimellä kohortti 1), ja se sisältää yhteensä 93 transnuorta ja 96 cis-nuorta, iältään 11–23-vuotiaita. Tässä tutkimuksessa tarkastellaan aivojen aktivaatioita suullisten ja toiminnallisten tehtävien aikana. Toisessa, vuonna 2009 aloitetussa (f)MRI-tutkimuksessa, verrataan 43 transnuorta ja 41 cis-nuorta, iältään 7-12 -vuotiaita. (kohortti 2)

Kohtuullinen määrä magneettikuvaus (MRI)-tutkimuksia, jossa verrataan trans- ja cis-aikuisia, on keskittynyt aivojen rakenteellisiin eroihin valkoisen aineen mikrorakenteessa, aivokuoren paksuudessa sekä valkoisessa ja harmaassa aineessa. Vain yksi tutkimus (kohortti 1) on toistaiseksi tutkinut aivojen morfologisia ominaisuuksia transnuorilla. Tutkimuksessa ei havaittu merkkejä sukupuolelle epätyypillisestä harmaan aineen määristä ja transnuoret olivat siten verrattavissa syntymän yhteydessä määritettyihin saman sukupuolen cis-ryhmiin. Kohdennetummat analyysit vain seksuaalisesti dimorfisilta alueilta (hypotalamus, pikkuaivot, mPFC) paljastivat kuitenkin vähäisiä poikkeamia.

Tuoreissa tutkimuksissa aikuisilla löydettiin eroja trans- ja cissukupuolisten ylemmässä mediaalisessa eturauhakuoressa (mPFC). Manzouri et al. havaitsi pienemmän mPFC-aivokuoren paksuuden transmiehillä verrattuna sekä cismiehiin että -naisiin, ja Spizziri et al.on raportoinut tämän alueen  sukupuolelle tyypillisistä määristä estradiolilla hoidetuilla transnaisilla. Siksi tulevat tutkimukset, joissa verrataan aiemmin hoitamattomia henkilöitä hoidettuihin, tulisi tutkia kuinka alueelliset harmaan aineen määrät eroavat sukupuolen ja sukupuoli-identiteetin mukaan ja kuinka rakenteelliset muutokset liittyvät eroihin aivojen toiminnassa.

Käyttämällä innovatiivista hajuaistiin liittyvää fMRI-paradigmaa kohortti 2 osallistujissa, altistuminen androstadienonille (ihmisen oletettu feromonituoksu) laukaisi sukupuolierot hypotalamuksen hermovasteissa. Vanhempien murrosikäisten ryhmän (joka sai GnRHa:ta) havaittiin reagoivan selvästi koetun sukupuolen mukaisesti. Samankaltainen havainto ilmoitettiin aiemmin vuonna 2006 aikuisilla transnaisilla, mikä viittaa tämän erityisen aivotoiminnan erilaiseen, jopa sukupuoleen nähden vastakkaiseen erilaistumiseen transhenkilöiden keskuudessa. Kuitenkin, kun merkittäviä sukupuolieroja aktivoinnissa havainnoitiin esimurrosikäisillä cis-lapsilla, heidän transsukupuoliset ikätoverinsa osoittivat tuloksia, jotka olivat joko sukupuolelle tyypillisiä (transtytöt) tai joita ei voida erottaa kummastakaan ryhmästä (transpojat).

Viimeisimmässä fMRI-tutkimuksessa, joka sisälsi myös kohortti 2:n osallistujat, Nota et al. tutki syntymässä määritettyjen sukupuolten (mies vs. nainen) ja sukupuoli-identiteetin (cis-transsukupuolisten) eroja aivojen lepotilan toiminnallisissa yhteyksissä, toisin sanoen verenkierrosta ja happitasosta riippuvien signaalien (BOLD-signaali) vaihtelujen ajallisia korrelaatioita eri aivoalueilla. Tällaisen lepotilan aikaisen sisäisen yhteysverkon (Default Mode Network, DMN) on havaittu liittyvän käyttäytymiseen ja muodostavan erillisiä toiminnallisia järjestelmiä. Sen on havaittu osallistuvan mielen harhailuun ja itsereferenssiseen ajatteluun. Erilaista itsensä prosessointia on vasta viime aikoina ehdotettu vaihtoehtoisena neurobiologisena selityksenä sukupuoli-identiteetille, ja sukupuolieroja toiminnallisissa yhteysverkoissa on raportoitu. Murrosikäisten DMN ja aistimotorisen verkoston toiminnoissa havaittiin samankaltaisuuksia koetun sukupuolen mukaiseen toimintaan sekä transpojilla että -tytöillä.

Nämä ikäkohtaiset havainnot kahdessa eri fMRI-paradigmassa mahdollistavat vaihtoehtoiset mahdolliset selitykset. Ensinnäkin sen käsityksen mukaisesti, että varhaisen murrosiän aika näyttää ratkaisevalta sukupuoli-identiteetin kehityksen suhteen, voi olla, että neurologisia kehitysprosesseja ja enenevää hermojen seksuaalista erilaistumista tarvitaan varhaisnuoruuden aikana, jotta sukupuolelle epätyypillinen aivojen aktivaatiokaavio ilmenee. Toiseksi on mahdollista, että sukupuolelle epätyypilliset vasteet transsukupuolisilla murrosikäisillä voivat liittyä murrosiän tukahduttavaan hoitoon. Ottaen kuitenkin huomioon, että toisessa tutkimuksessa hormoniblokkerihoitoa saaneilla oli jopa liioiteltuja sukupuolelle tyypillisiä aivoaktivaatioita, tämä mahdollisuus ei vaikuta kovin todennäköiseltä. Kolmas selitys voi olla, että nuorempi, puberteettia edeltävä näyte oli pluripotenttinen heidän sukupuoli-identiteettinsä tulevien kehityspolkujen suhteen. Niissä harvoissa pitkittäistutkimuksissa, joiden avulla voidaan arvioida sukupuoli-identiteetin kehitystä, todettiin, että suurin osa sukupuolidysforiaa kokeneista lapsista ei koe sitä enää myöhemmin, eikä aloita murrosiän tukahduttamishoitoa murrosiässä. Siksi tulevien tutkimusten tulisi pyrkiä käsittelemään vastaamattomia kysymyksiä siitä, mitkä neurobiologiset mekanismit kuvaavat ja selittävät lapsuuden sukupuolidysforiaa.

On väitetty, että hormoniblokkerit voisivat aiheuttaa kehityshäiriöitä aivoissa, etenkin niillä aivoalueilla, jotka osallistuvat murrosikäspesifisen käyttäytymisen muutoksiin. Kohortti 1 avulla tutkijat arvioivat hormoniblokkerihoidon vaikutuksia aivojen toimeenpanotehtäviin. Tässä tutkimuksessa verrattiin GnRHa-hoitoa saaneita transnuoria hoitamattomiin transnuoriin ja cis-nuoriin. Osallistujat suorittivat fMRI-version nk. Tower of London -tehtävästä, ja samalla rekisteröitiin aivojen toimeenpaneva toiminta. Hoidettujen ja hoitamattomien transnuorten välillä ei havaittu eroja aivojen suoriutumisessa.

Toistaiseksi vain yhdessä pitkittäistutkimuksessa tutkittiin hormonihoidon vaikutuksia tilalliseen havainnointiin, joka mitattiin fMRI:n avulla "mielen rotaatiotehtävällä" kohortti 2 osallistujilla. Mielenkiintoista on, että transpojat erottuivat merkitsevästi cis-tytöistä, mutta osoittivat aktivointimalleja jotka ovat verrattavissa cis-poikiin, mikä viittaa sukupuolelle epätyypilliseen tilalliseen hahmottamiseen. Seurantatutkimuksessa 10 kuukautta sen jälkeen, kun transpojat olivat aloittaneet testosteronihoidon, he osoittivat merkittävästi lisääntynyttä aktivoitumista tehtävän aikana  verrattuna edelliseen istuntoon (hormoniblokkerihoidon aikana), samoin kuin cis-pojat, jotka eroavat merkittävästi cis-tytöistä (joilla ei ollut muutoksia tutkimusten välillä).

Huolimatta siitä, että hormoniblokkerihoidot selvästi vähentävät transnuorten ahdistusta, masennusta ja itsensä vahingoittamisen ajatuksia, etenkin fyysisesti terveiden nuorten GnRHa-hoito on epäselvää. Pitkäkestoisia tutkimuksia hoidon hyödyistä ja haitoista on olemassa, mutta vain tutkimuksista tytöillä, joilla on ennenaikainen murrosikä, tutkimuksista terveillä aikuisilla cis-naisilla ja tutkimuksista lampailla. On tärkeää todeta, että GnRHa-hoidon kieltäminen olisi haitallista esimerkiksi transnuorten psykologiselle kehitykselle, johtuen leimautumisriskistä ja pitkäaikaisessa stressitilanteessa elämisestä. Koska tällaisia tutkimuksia puuttuu edelleen, on tärkeää jatkaa tutkimusta murrosiän tukahduttamisen vaikutuksista transnuorten aivojen kehitykseen, ja tutkia vaikutuksia transnuorten kognitiiviseen ja sosiaalis-emotionaaliseen toimintaan.

Disclaimer: artikkelin lopussa on lause:
Tässä luvussa kuvataan yhteenveto alan kirjallisuudesta asiantuntijoiden lausuntona, ja tehdyt päätelmät heijastavat kirjoittajien näkemyksiä, ei kirjan toimittajien.